思覺失調負性症狀的解藥？本土新藥 RS-D7 與 Vortioxetine（2020/11/04 更新）

在兩千年，多巴胺假說獲得諾貝爾生理醫學獎以來，多巴胺假說就被視為是 Psychosis 的最有力假說。多巴胺假說是這樣子的：多巴胺神經元密集存在於 VTA（腹側被蓋區），已知對饋償作用有極大相關，在 Stahl's 8th 中曾介紹過五條主要的路徑，其中攸關 Psychosis 的重要路徑分別是兩條：

1. 由 VTA 通往伏隔核路徑

由於 D2 受體在此一路徑上過度的活化，會造成正性症狀，即廣泛所知的幻覺、妄想、言語怪異三大臨床核心症狀，因此傳統的抗精神病劑都以 D2 拮抗劑作為目標效果，在臨床上對於正性症狀確實讓多巴胺假說獲得了廣泛的實證。

2. 由 VTA 通往背外側／內側皮質路徑

思覺失調廣為外界所知的大多是正性症狀，由於表現外顯，也是污名化的最大來源。然而對於患者及陪伴者而言，真正造成功能缺失與負擔的，或許是負性症狀：如喜樂不能、行動能力降低、認知功能退化、社交畏縮。

而負性症狀被發現與這條路徑有關的實證日益增多。這也就造成治療上的問題。當傳統抗精神病劑拮抗 D2 的同時，由於同時會使得對皮質路徑的活性降低，反而造成負性症狀的更趨嚴重。此外，在針對思覺思調者的研究也發現，從 VTA 到邊緣系統的路徑是活躍的，而到皮質的路徑則反之，這是目前的多巴胺假說無法解釋之處。

因此建立於針對多巴胺假說的不足之處，提出了 NMDA 假說，即是在 VTA 的多巴胺神經元路徑前，NMDA／血清素／麩胺酸對多巴胺受體功能的不足才是造成多巴胺假說成立的原因。

然而針對促進 NMDA 受體的生物標的，目前仍然無法獲得斬獲。希望之光或許將會來自於一支臺灣的研究團隊。該團隊在進行 Esomeprazole 與抗精神病劑的藥物交互作用研究時，居然意外發現胃藥 Esomeprazole 的使用組對於 PANSS 的分數有所改善，進而注意到 Esomeprazole 在肝臟 cyp450 的代謝產物，很可能就是一種 NMDA 受體活化劑。該受體活化劑由 cyp450 家族將 Esomeprazole 去除甲基而成，據傳對 DAO 的親和性增加了數百倍之多，該團隊目前將這個代謝產物暫時稱為 RS-D7，已申請多個臨床試驗。倘若能夠獲得實證上的效果，目前眾所週知幾乎無法改善的負性症狀將會有新的獲得臨床實證的治療方式，而這會是思覺失調症治療上的一大躍進。

---2020/11/04 update

本文刊出後承蒙指教，運用 NMDA 假說的新藥，目前尚有 Vortioxetine，Vortioxetine 的受體親和性如下（資料來自 wiki 百科）

圖片取自 Alan L. Pehrson and Connie Sanchez, 2014

我們可以發現到 Vortioxetine 作用於 5HT-3、5HT-1A、5HT-7、5HT-1B 上進而調節麩胺酸系統而達成療效。就跟 RS-D7 一樣，是個貓咪問號的藥物，因為目前光是 5HT-7 到底是什麼鬼恐怕都沒人知道了，只知道他或許跟麩胺酸有關。在科學完全搞清楚怎麼回事之前，臨床告訴我們的答案是 Vortioxetine 也是有實證效果的。

資料來源：

Stahl's 精神藥物學

Stahl's 圖解抗精神病藥物

思覺失調症病患併用Esomeprazole 和Clozapine 的藥物動力學及安全性研究, 2013

使用選擇性NMDA受體調節劑附加治療思覺失調症的雙盲隨機安慰劑對照臨床試驗, 2018

Serotonergic modulation of glutamate neurotransmission as a strategy for treating depression and cognitive dysfunction, 2014